Uma nova molécula desenvolvida por pesquisadores da Universidade Bar-Ilan provou ser eficaz no diagnóstico da doença de Alzheimer em seus primeiros estágios pré-sintomáticos e na prevenção da progressão da doença.
Mais de 55 milhões de pessoas em todo o mundo viviam com a doença de Alzheimer em 2020, de acordo com a Alzheimer's Disease International. Espera-se que esse número quase dobre a cada 20 anos, chegando a 78 milhões em 2030 e 139 milhões em 2050. Em 2021, o Relatório de Status Global da OMS estimou o custo mundial anual da demência em mais de US$ 1,3 trilhão e prevê um aumento para US$ 2,8 trilhões até 2030. Até o momento, a maioria das drogas desenvolvidas para tratar a doença de Alzheimer falharam, em grande parte porque não visam necessariamente os biomarcadores corretos e os indivíduos que já exibem sinais da doença. Uma vez que os sintomas aparecem, no entanto, muitas células cerebrais responsáveis pela memória e cognição provavelmente já estão danificadas e sem reparo. O professor Shai Rahimipour, do Departamento de Química da Universidade Bar-Ilan, em Israel, foi pioneiro em uma abordagem diferente, utilizando teranósticos para identificar e tratar os primeiros sinais pré-sintomáticos da doença de Alzheimer. Mostrando a promessa de interromper a progressão da doença antes do início de danos irreversíveis às células cerebrais, a abordagem inovadora de Rahimipour atraiu atenção significativa no mundo científico. Na doença de Alzheimer, uma pequena proteína conhecida como beta-amilóide se desdobra em intermediários que se agregam em estruturas macromoleculares maiores conhecidas como fibrilas e placas. Embora a causa exata da doença de Alzheimer ainda seja desconhecida, os cientistas acreditavam há muito tempo que as placas e fibrilas amiloides, que são visíveis ao microscópio, eram as principais espécies patogênicas que causavam danos aos neurônios na etiologia da doença de Alzheimer. Muitos ensaios clínicos e bilhões de dólares foram investidos ao longo de mais de um quarto de século para gerar moléculas e anticorpos visando e prevenindo a formação de fibrilas e placas. Tais tratamentos não tiveram sucesso e causaram efeitos colaterais intoleráveis. Com o tempo, as próprias fibrilas e placas foram consideradas não realmente tóxicas e, em vez disso, os intermediários solúveis anteriores, conhecidos como oligômeros, são agora considerados os culpados por essa doença insidiosa.
Ensaios clínicos recentes usando anticorpos para direcionar oligômeros mostraram resultados promissores, e os anticorpos Aducanumab e Lecanemab da Biogen/Essai receberam a aprovação da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA. A controvérsia sobre a eficácia e efeitos colaterais notáveis, como micro-hemorragias e inchaço cerebral, destacam a necessidade de uma melhor terapia e ferramentas para a detecção precoce da doença de Alzheimer para melhorar o padrão de atendimento. Além disso, a maioria dos anticorpos não chega suficientemente ao cérebro porque a barreira hematoencefálica limita a penetração de proteínas e anticorpos. Rahimipour e sua equipe superaram essas barreiras desenvolvendo pequenos peptídeos cíclicos abióticos e drogáveis que se mostraram eficazes no diagnóstico do estágio pré-sintomático inicial da doença de Alzheimer e no tratamento da doença visando oligômeros. Quando essas moléculas foram combinadas em um tubo de ensaio com a pequena proteína amilóide beta, a geração de oligômeros foi completamente bloqueada e nenhuma agregação subsequente ocorreu. Em vez disso, os peptídeos cíclicos estabilizaram as formas iniciais de beta-amilóide antes de se converterem em oligômeros tóxicos. Na etapa seguinte, os pesquisadores incubaram neurônios humanos com os oligômeros tóxicos e os peptídeos cíclicos. A maioria dos neurônios permaneceu viva, mas aqueles do grupo de controle que foram expostos aos oligômeros sem peptídeos cíclicos foram gravemente danificados e morreram. Com pesquisas avançadas, os pesquisadores predeterminaram com sucesso o início da doença antes da formação de fibrilas e placas amilóides e antes do aparecimento dos sintomas da doença de Alzheimer, detectando concentrações extremamente baixas de oligômeros iniciais no cérebro, usando métodos de imagem não invasivos. Além disso, eles mostraram pela primeira vez que a patologia da doença de Alzheimer começa no tálamo do cérebro, uma área frequentemente negligenciada nos estudos da doença de Alzheimer. Mais tarde, eles conseguiram mostrar que a progressão da doença de Alzheimer pode ser interrompida nos estágios iniciais do modelo animal da doença de Alzheimer, inibindo a formação do oligômero. "De fato, detivemos a doença em seus estágios iniciais, antes mesmo da formação dos oligômeros. Uma grande vantagem de nossas moléculas sintéticas, em contraste com os anticorpos naturais, é que elas não são imunogênicas e permanecem no corpo por muito mais tempo. , portanto, provavelmente são necessárias menos injeções ou aplicações", diz o Prof. Rahimipour. "Nosso regime meticuloso de experimentos não mostrou nenhum sinal de toxicidade e que, ao contrário dos anticorpos, as moléculas atravessam muito bem a barreira hematoencefálica", acrescenta. A pesquisa do Prof. Rahimipour foi publicada recentemente na revista Proceedings of the National Academy of Sciences, em colaboração com colegas da Université de Sherbrooke e da Université de Montréal, no Canadá. Ele agora está trabalhando no desenvolvimento de um medicamento apropriado para ensaios pré-clínicos e clínicos.